Początkowo nowi żydowscy mieszkańcy przedmieścia korzystali z Wielkiej Synagogi w Gdańsku przy dzisiejszej ul. Bogusławskiego, z czasem jednak zaczęto starania o utworzenie nowego domu modlitwy. Jako przyczynę podawano względy odległości, jaką musieli przebywać chcący uczestniczyć w nabożeństwach, nie bez znaczenia były jednak zapewne odmienności form kultu pomiędzy liberalną gminą Wielkiej Synagogi i znacznie bardziej tradycjonalistycznymi imigrantami ze wschodu i Polski.
W 1926 r., po pokonaniu licznych trudności natury finansowej i organizacyjnej, synagoga została uroczyście otwarta przy udziale przedstawicieli gdańskich środowisk żydowskich oraz władz Wolnego Miasta. Nie doszło jednak do utworzenia nowej gminy, czemu sprzeciwiały się władze Wielkiej Synagogi, obawiające się podziałów wśród gdańskich Żydów. Nowa Synagoga pozostała pod zarządem władz Wielkiej, co czyniło ją czymś w rodzaju "synagogi filialnej".
Nowa Synagoga, mimo że powstała w okresie dominacji modernizmu w architekturze, nawiązuje formami do tradycji XIX-wiecznych domów modlitwy czerpiącej z wzorców renesansowych. Zawiera przestronną, sklepioną salę modlitewną z dwunastoma oknami, galerię dla kobiet, i pomieszczenia biurowe. W pozostałych pomieszczeniach i przylegających do głównego gmachu budynkach mieściły się siedziby żydowskich stowarzyszeń (w tym żydowskich korporacji akademickich), biblioteka i sale wykładowe, w których prowadzono działalność edukacyjną. Synagoga była zatem nie tylko ośrodkiem religijnym, ale również w naturalny sposób centrum kultury żydowskiej.
Żydowska wspólnota Wrzeszcza i wyznawcy judaizmu z innych dzielnic Gdańska korzystali z synagogi we Wrzeszczu aż do czasu, kiedy nazistowski terror, z apogeum słynnej "nocy kryształowej", zmusił ich do opuszczenia Gdańska w poszukiwaniu bezpieczniejszych siedzib. Na podstawie umowy zawartej z nazistowskimi władzami Wolnego Miasta synagoga została sprzedana i w czasie wojny służyła jako magazyn wyrobów stolarskich. W odróżnieniu od wielu synagog na terenie wpływów ideologii nazistowskiej wrzeszczańska synagoga nie została jednak zniszczona w trakcie antyżydowskich rozruchów, ani rozebrana po jej wykupieniu z rąk gminy. Zrządzeniem losu jest zatem jedynym spośród kilku żydowskich domów modlitwy w przedwojennym Gdańsku, który dotrwał do naszych czasów.
Uniknąwszy zniszczenia również w 1945 r. przez kilka lat służyła ponownie nowej wspólnocie żydowskiej, która przeprowadziła pobieżny remont i wznowiła nabożeństwa. W 1951 r., w następstwie masowej emigracji Żydów do nowego państwa żydowskiego w Palestynie, rozwiązano struktury wspólnotowe, a budynek przejęły władze państwowe, umieszczając w nim w szkołę muzyczną. Remont przeprowadzony w związku z nowym przeznaczeniem kompleksu zatarł w znacznym stopniu jego pierwotne przeznaczenie.
Od lat 90. XX w. w jednym z pomieszczeń synagogi, wciąż będącej siedzibą szkoły odbywały się ponownie nabożeństwa żydowskie, a od 2009 r. całość kompleksu stała się własnością Związku Gmin Wyznaniowych Żydowskich w RP i stopniowo przywracane mu są funkcje domu modlitwy i centrum kultury żydowskiej.